Correción resultados

Fibrosing alopecia in a pattern distribution in male hispanic patients. A clinical and histological characterization: A retrospective database analysis

Published

October 21, 2023

En esta versión realicé algunas correcciones de acuerd con sus últimos comentarios además de una correción de las gráficas de donas.

Tabla 1

La tabla 1 muestra una descripción de las características clínicas de los pacientes con Alopecia fibrosante en un patrón de distribución incluidos.

No realicé cambios con respecto al documento anterior.

Tabla 1. Características clínicas de los pacientes incluidos en el estudio
Característica N = 471
Edad (años) 38·66 (11·35)
Distribución de caída de pelo
    Difusa centroparietal 21 / 47 (45%)
    Predominio en vertex 11 / 47 (23%)
    Predominio frontal 15 / 47 (32%)
Clasificación de la zona de distribución androgénica
    H3 10 / 47 (21%)
    H4 11 / 47 (23%)
    H5 3 / 47 (6·4%)
    H6 7 / 47 (15%)
    S2 2 / 47 (4·3%)
    S3 6 / 47 (13%)
    S4 8 / 47 (17%)
Distribución en zonas no androgénicas y vello corporal
    Ausente 45 / 47 (96%)
    Presente 2 / 47 (4·3%)
Alopecia simétrica
    Presente 47 / 47 (100%)
Liquen plano
    Ausente 44 / 47 (94%)
    Presente 3 / 47 (6·4%)
1 Media (DE); n / N (%)

Tabla 2

La tabla 2 presenta las características histopatológicas de los paciente. En esta tabla hay algunos valores perdidos que quizá podríamos imputar o recuperar de los registros.

  • Se cambió interfolicular por eritema interfolicular
  • Se cambiaron los datos de valores perdidos y se declararon por “pacientes sin biopsia”. Tomen en cuenta que para los % estos valores no se toman en cuenta. Si deciden podemos etiquetarlos como tal y que sea un nivel más este factor.
Tabla 2.Características histopatológicas de los pacientes incluidos en el estudio
Característica N = 471
Moldes peripilares e hiperqueratosis perifolicular
    Ausente 13 / 47 (28%)
    Presente 34 / 47 (72%)
Eritema perifolicular
    Ausente 12 / 47 (26%)
    Presente 35 / 47 (74%)
Ausencia de ostium folicular
    Ausente 5 / 47 (11%)
    Presente 42 / 47 (89%)
Variabilidad del diámetro de los tallos
    Ausente 5 / 47 (11%)
    Presente 42 / 47 (89%)
Predominio de folículos individuales
    Ausente 8 / 47 (17%)
    Presente 39 / 47 (83%)
Eritema interfolicular
    Ausente 16 / 47 (34%)
    Presente 31 / 47 (66%)
Escamas interfoliculares
    Ausente 23 / 47 (49%)
    Presente 24 / 47 (51%)
Infiltrado linfohistiocitario
    Ausente 1 / 46 (2·2%)
    Presente 45 / 46 (98%)
    (Valores perdidos) 1
Fibrosis lamelar perifolicular concéntrica
    Presente 46 / 46 (100%)
    (Valores perdidos) 1
Dermatitis de interface
    Ausente 18 / 46 (39%)
    Presente 28 / 46 (61%)
    (Valores perdidos) 1
Tractos foliculares fibrosis
    Ausente 15 / 44 (34%)
    Presente 29 / 44 (66%)
    (Valores perdidos) 3
Miniaturización del folículo
    Ausente 21 / 46 (46%)
    Presente 25 / 46 (54%)
    (Valores perdidos) 1
Otras características histopatológicas
    CH 4 / 46 (8·7%)
    CV 31 / 46 (67%)
    CV y CH 9 / 46 (20%)
    CV Y CH 1 / 46 (2·2%)
    HO-VERT 1 / 46 (2·2%)
    (Valores perdidos) 1
1 n / N (%)

Tabla 3

  • Se modificó ANE por alopecia
  • Queda pendiente definir el valor que le vamos a poner al “NA”
Tabla 3. Antecedentes clínicos de los pacientes incluidos en el estudio
Característica N = 471
Historia familiar de AGA
    Ausente 7 / 47 (15%)
    Presente 40 / 47 (85%)
Presencia de comorbilidad
    No 40 / 47 (85%)
    Si 7 / 47 (15%)
Síndrome metabólico
    No 43 / 47 (91%)
    Si 4 / 47 (8·5%)
Hipotiroidísmo
    No 46 / 47 (98%)
    Si 1 / 47 (2·1%)
Hipertensión
    No 46 / 47 (98%)
    SI 1 / 47 (2·1%)
Tiempo de evolución pre sospecha diagnóstica (meses) 32 (36)
Diagnóstico pre sospecha diagnóstica
    AFF 1 / 47 (2·1%)
    AGA 25 / 47 (53%)
    AGA + DS 2 / 47 (4·3%)
    AGA + LPP 1 / 47 (2·1%)
    ANE 2 / 47 (4·3%)
    FAPD 5 / 47 (11%)
    FAPD + DS 1 / 47 (2·1%)
    Pendiente de definir 10 / 47 (21%)
FAPD: Fibrosing alopecia in a pattern distribution; AGA: Alopecia androgénica; Hace falta definir otras abreviaturas ANE: Alopecia
1 n / N (%); Media (DE)

Tabla 4

  • No se realizaron cambios con respecto a la versión anterior
Tabla 4. Tratamiento pre sopecha diagnóstica
Característica N = 471
Tratamiento pre sospecha diagnóstica
    No 16 / 47 (34%)
    Si 31 / 47 (66%)
Uso de corticoide
    No 45 / 47 (96%)
    Si 2 / 47 (4·3%)
Uso de minoxidil oral 5 mg
    No 35 / 47 (74%)
    Si 12 / 47 (26%)
Uso de minoxidil oral 2 mg
    No 44 / 47 (94%)
    Si 3 / 47 (6·4%)
Uso de dutasterida oral 0.5 mg
    No 36 / 47 (77%)
    Si 11 / 47 (23%)
Uso de ketoconalzol en shampoo
    No 44 / 47 (94%)
    Si 3 / 47 (6·4%)
Uso de plasma rico en plaquetas
    No 41 / 47 (87%)
    Si 6 / 47 (13%)
Uso de Calcipotriol
    No 46 / 47 (98%)
    Si 1 / 47 (2·1%)
Uso de shampoo anticaída
    No 41 / 47 (87%)
    Si 6 / 47 (13%)
Otro tratamiento
    No 42 / 47 (89%)
    Si 5 / 47 (11%)
Otro tratamiento incluyó: Kelual Ds, Nourkrin 2QD, ClobeT, Mesoterapia, Finasteride
1 n / N (%)

Tabla 5

  • No se realizaron cambios con respecto a la versión anterior
Tabla 5. Síntomas de los pacientes
Característica N = 471
No respuesta al tratamiento
    Ausente 34 / 47 (72%)
    Presente 13 / 47 (28%)
Disminución del densidad
    Ausente 17 / 47 (36%)
    Presente 30 / 47 (64%)
Disminución del calibre
    Ausente 28 / 47 (60%)
    Presente 19 / 47 (40%)
Purito
    Ausente 45 / 47 (96%)
    Presente 2 / 47 (4·3%)
Picazón
    Ausente 45 / 47 (96%)
    Presente 2 / 47 (4·3%)
Caída crónica
    Ausente 44 / 47 (94%)
    Presente 3 / 47 (6·4%)
Caída acelerada
    Ausente 44 / 47 (94%)
    Presente 3 / 47 (6·4%)
1 n / N (%)

Tabla 6

  • No se realizaron cambios con respecto a la versión anterior
Tabla 6. Tratamiento actual
Característica N = 471
Tratamiento actual
    Si 47 / 47 (100%)
Uso de Minoxidil oral 5 mg
    No 12 / 47 (26%)
    Si 35 / 47 (74%)
Uso de Minoxidil oral 2 mg
    No 42 / 47 (89%)
    Si 5 / 47 (11%)
Minoxidil tópico
    No 44 / 47 (94%)
    Si 3 / 47 (6·4%)
Uso de Dutasterida oral 0.5 mg
    No 1 / 47 (2·1%)
    Si 46 / 47 (98%)
Uso de Ketoconazol shampoo
    No 41 / 47 (87%)
    Si 6 / 47 (13%)
Uso de Clobetasol loción 0.05%
    No 23 / 47 (49%)
    Si 24 / 47 (51%)
Uso de Doxiciclina 100 mg
    No 43 / 47 (91%)
    Si 4 / 47 (8·5%)
Uso de Hidroxiclorquina
    No 43 / 47 (91%)
    Si 4 / 47 (8·5%)
Uss de otro trtamiento
    No 41 / 47 (87%)
    Si 6 / 47 (13%)
1 n / N (%)

Tabla 7

  • Se consideraron sus comentarios
  • Quedan pendientes los siguientes comentarios:
    • “En el valor “Mejoría” me parece muestra ambigüedad y esto puede plantar dudas a edsaul: se gradúa la memoria de los pacientes que a los 6 meses si muestran mejoría, ya que pacientes que en los datos a los 6 meses habíamos puesto que no habían mejorado en la siguiente columna les asignábamos un valor de si mejora, por ende hay que analizar que haremos con estos datos o a que nos ferinos en consenso. Ademas, los valores “NA” deben considerarse como un valor más, ya que a estos pacientes no fue posible calificar su mejoría, dado que no cumplen el tiempo de 6 meses respecto al inicio del tratamiento o se perdieron”
  • “Hace falta definir estos puntos para luego valorar las tablas 8 y 9, ya que se hacen en gran parte con los datos de la tabla 7 que a mi parecer no están correctos o hace falta definir valores”
Tabla 7. Evolución de los pacientes
Característica N = 471
Valoración clínca a los 6 meses
    Sin mejoría 16 / 45 (36%)
    Mejoría 14 / 45 (31%)
    Estabilización 15 / 45 (33%)
    Pacientes sin seguimiento* 2
Mejoría
    Sin mejoría 15 / 43 (35%)
    Mejoría 23 / 43 (53%)
    Otra respuesta 5 / 43 (12%)
    Pacientes sin seguimiento* 4
  • Pacientes en los que no fue posible evaluar la evolución clínica
1 n / N (%)

También muestro algunos gráficos con la misma información de la tabla 7.

Análisis exploratios

En las siguientes tablas trate de buscar algunas asociaciones que no necesariamente deben de incluirse en el articulo y que además necesitan de su validación para explicar la plausibilidad de los hallazgos.

Factores asociados a evolución post tratamiento

En la tabla 8, se muestra la comparación de los pacientes que presentaron mejoría y aquellos pacientes sin mejoría con respecto a la Densidad global. Para esta comparación quité a los pacientes que en la variable “Evolución post tratamiento a los 6 meses de tratamiento” tenían la opción de respuesta “Estabilización”

En esta tabla se observa que los pacientes con mejoría fueron pacientes con Moldes peripilares e hiperqueratosis perifolicular y de Escamas interfoliculares en los hallazgos tricoscópicos. Por otro lado, el tipo de tratamiento y el uso de tratamiento previo no influyeron sobre

Tabla 8. Evolución post tratamiento a los 6 meses de tratamiento
Característica Sin mejoría, N = 161 Mejoría, N = 141 Estabilización, N = 151 p-valor2
Edad (años) 38 (12) 37 (12) 42 (11) 0·42
Distribución de caída de pelo


0·56
    Difusa centroparietal 8 / 16 (50%) 5 / 14 (36%) 7 / 15 (47%)
    Predominio en vertex 5 / 16 (31%) 3 / 14 (21%) 2 / 15 (13%)
    Predominio frontal 3 / 16 (19%) 6 / 14 (43%) 6 / 15 (40%)
Distribución en zonas no androgénicas y vello corporal


>0·99
    Ausente 15 / 16 (94%) 14 / 14 (100%) 14 / 15 (93%)
    Presente 1 / 16 (6·3%) 0 / 14 (0%) 1 / 15 (6·7%)
Alopecia simétrica



    Presente 16 / 16 (100%) 14 / 14 (100%) 15 / 15 (100%)
Moldes peripilares e hiperqueratosis perifolicular


<0·0001
    Ausente 11 / 16 (69%) 0 / 14 (0%) 1 / 15 (6·7%)
    Presente 5 / 16 (31%) 14 / 14 (100%) 14 / 15 (93%)
Eritema perifolicular


0·26
    Ausente 2 / 16 (13%) 5 / 14 (36%) 5 / 15 (33%)
    Presente 14 / 16 (88%) 9 / 14 (64%) 10 / 15 (67%)
Ausencia de ostium folicular


0·065
    Ausente 0 / 16 (0%) 3 / 14 (21%) 1 / 15 (6·7%)
    Presente 16 / 16 (100%) 11 / 14 (79%) 14 / 15 (93%)
Variabilidad del diámetro de los tallos


0·17
    Ausente 0 / 16 (0%) 2 / 14 (14%) 3 / 15 (20%)
    Presente 16 / 16 (100%) 12 / 14 (86%) 12 / 15 (80%)
Predominio de folículos individuales


0·35
    Ausente 2 / 16 (13%) 1 / 14 (7·1%) 4 / 15 (27%)
    Presente 14 / 16 (88%) 13 / 14 (93%) 11 / 15 (73%)
Interfolicular


0·21
    Ausente 3 / 16 (19%) 6 / 14 (43%) 7 / 15 (47%)
    Presente 13 / 16 (81%) 8 / 14 (57%) 8 / 15 (53%)
Escamas interfoliculares


0·028
    Ausente 4 / 16 (25%) 10 / 14 (71%) 9 / 15 (60%)
    Presente 12 / 16 (75%) 4 / 14 (29%) 6 / 15 (40%)
Infiltrado linfohistiocitario


>0·99
    Ausente 1 / 15 (6·7%) 0 / 14 (0%) 0 / 15 (0%)
    Presente 14 / 15 (93%) 14 / 14 (100%) 15 / 15 (100%)
    (Valores perdidos) 1 0 0
Fibrosis lamelar perifolicular concéntrica



    Presente 15 / 15 (100%) 14 / 14 (100%) 15 / 15 (100%)
    (Valores perdidos) 1 0 0
Dermatitis de interface


0·31
    Ausente 4 / 15 (27%) 5 / 14 (36%) 8 / 15 (53%)
    Presente 11 / 15 (73%) 9 / 14 (64%) 7 / 15 (47%)
    (Valores perdidos) 1 0 0
Tractos foliculares fibrosis


0·18
    Ausente 7 / 13 (54%) 4 / 14 (29%) 3 / 15 (20%)
    Presente 6 / 13 (46%) 10 / 14 (71%) 12 / 15 (80%)
    (Valores perdidos) 3 0 0
Miniaturización del folículo


0·0012
    Ausente 12 / 15 (80%) 7 / 14 (50%) 2 / 15 (13%)
    Presente 3 / 15 (20%) 7 / 14 (50%) 13 / 15 (87%)
    (Valores perdidos) 1 0 0
Tratamiento pre sospecha diagnóstica


0·56
    No 4 / 16 (25%) 6 / 14 (43%) 4 / 15 (27%)
    Si 12 / 16 (75%) 8 / 14 (57%) 11 / 15 (73%)
No respuesta al tratamiento


0·21
    Ausente 13 / 16 (81%) 11 / 14 (79%) 8 / 15 (53%)
    Presente 3 / 16 (19%) 3 / 14 (21%) 7 / 15 (47%)
Disminución del densidad


0·31
    Ausente 5 / 16 (31%) 4 / 14 (29%) 8 / 15 (53%)
    Presente 11 / 16 (69%) 10 / 14 (71%) 7 / 15 (47%)
Disminución del calibre


0·13
    Ausente 7 / 16 (44%) 11 / 14 (79%) 10 / 15 (67%)
    Presente 9 / 16 (56%) 3 / 14 (21%) 5 / 15 (33%)
Purito


0·092
    Ausente 16 / 16 (100%) 12 / 14 (86%) 15 / 15 (100%)
    Presente 0 / 16 (0%) 2 / 14 (14%) 0 / 15 (0%)
Picazón


>0·99
    Ausente 15 / 16 (94%) 14 / 14 (100%) 14 / 15 (93%)
    Presente 1 / 16 (6·3%) 0 / 14 (0%) 1 / 15 (6·7%)
Caída crónica


0·30
    Ausente 15 / 16 (94%) 12 / 14 (86%) 15 / 15 (100%)
    Presente 1 / 16 (6·3%) 2 / 14 (14%) 0 / 15 (0%)
Caída acelerada


0·19
    Ausente 16 / 16 (100%) 12 / 14 (86%) 14 / 15 (93%)
    Presente 0 / 16 (0%) 2 / 14 (14%) 1 / 15 (6·7%)
Tratamiento actual



    Si 16 / 16 (100%) 14 / 14 (100%) 15 / 15 (100%)
Uso de Minoxidil oral 5 mg


0·35
    No 6 / 16 (38%) 2 / 14 (14%) 3 / 15 (20%)
    Si 10 / 16 (63%) 12 / 14 (86%) 12 / 15 (80%)
Uso de Minoxidil oral 2 mg


0·37
    No 16 / 16 (100%) 12 / 14 (86%) 13 / 15 (87%)
    Si 0 / 16 (0%) 2 / 14 (14%) 2 / 15 (13%)
Minoxidil tópico


0·53
    No 16 / 16 (100%) 13 / 14 (93%) 14 / 15 (93%)
    Si 0 / 16 (0%) 1 / 14 (7·1%) 1 / 15 (6·7%)
Uso de Dutasterida oral 0.5 mg


0·64
    No 0 / 16 (0%) 0 / 14 (0%) 1 / 15 (6·7%)
    Si 16 / 16 (100%) 14 / 14 (100%) 14 / 15 (93%)
Uso de Ketoconazol shampoo


0·50
    No 15 / 16 (94%) 13 / 14 (93%) 12 / 15 (80%)
    Si 1 / 16 (6·3%) 1 / 14 (7·1%) 3 / 15 (20%)
Uso de Clobetasol loción 0.05%


0·57
    No 9 / 16 (56%) 8 / 14 (57%) 6 / 15 (40%)
    Si 7 / 16 (44%) 6 / 14 (43%) 9 / 15 (60%)
Uso de Doxiciclina 100 mg


>0·99
    No 14 / 16 (88%) 13 / 14 (93%) 14 / 15 (93%)
    Si 2 / 16 (13%) 1 / 14 (7·1%) 1 / 15 (6·7%)
Uso de Hidroxiclorquina


0·67
    No 15 / 16 (94%) 12 / 14 (86%) 14 / 15 (93%)
    Si 1 / 16 (6·3%) 2 / 14 (14%) 1 / 15 (6·7%)
1 Media (DE); n / N (%)
2 test de Kruskall-Wallis; test exacto de Fisher; prueba chi cuadrado de independencia

Factores asociados a la mejoría

En la tabla 9, se muestra la comparación entre los pacientes con mejoría y sin mejoría en el seguimiento. Se observó que los pacientes con mejoría fueron los pacientes que en la sintomatología presentaron una disminución de la densidad y una disminución del calibre. Además de usar con mayor frecuencia MO5.

Tabla 9. Factores asociados a la mejoría
Característica Sin mejoría, N = 151 Mejoría, N = 231 p-valor2
Edad (años) 38 (9) 39 (11) 0·98
Distribución de caída de pelo

0·029
    Difusa centroparietal 5 / 15 (33%) 13 / 23 (57%)
    Predominio en vertex 6 / 15 (40%) 1 / 23 (4·3%)
    Predominio frontal 4 / 15 (27%) 9 / 23 (39%)
Distribución en zonas no androgénicas y vello corporal

0·15
    Ausente 13 / 15 (87%) 23 / 23 (100%)
    Presente 2 / 15 (13%) 0 / 23 (0%)
Alopecia simétrica


    Presente 15 / 15 (100%) 23 / 23 (100%)
Moldes peripilares e hiperqueratosis perifolicular

0·37
    Ausente 1 / 15 (6·7%) 5 / 23 (22%)
    Presente 14 / 15 (93%) 18 / 23 (78%)
Eritema perifolicular

0·16
    Ausente 7 / 15 (47%) 5 / 23 (22%)
    Presente 8 / 15 (53%) 18 / 23 (78%)
Ausencia de ostium folicular

0·069
    Ausente 4 / 15 (27%) 1 / 23 (4·3%)
    Presente 11 / 15 (73%) 22 / 23 (96%)
Variabilidad del diámetro de los tallos

0·36
    Ausente 3 / 15 (20%) 2 / 23 (8·7%)
    Presente 12 / 15 (80%) 21 / 23 (91%)
Predominio de folículos individuales

0·40
    Ausente 4 / 15 (27%) 3 / 23 (13%)
    Presente 11 / 15 (73%) 20 / 23 (87%)
Interfolicular

0·089
    Ausente 8 / 15 (53%) 6 / 23 (26%)
    Presente 7 / 15 (47%) 17 / 23 (74%)
Escamas interfoliculares

0·38
    Ausente 10 / 15 (67%) 12 / 23 (52%)
    Presente 5 / 15 (33%) 11 / 23 (48%)
Infiltrado linfohistiocitario


    Presente 15 / 15 (100%) 22 / 22 (100%)
    (Valores perdidos) 0 1
Fibrosis lamelar perifolicular concéntrica


    Presente 15 / 15 (100%) 22 / 22 (100%)
    (Valores perdidos) 0 1
Dermatitis de interface

0·96
    Ausente 6 / 15 (40%) 9 / 22 (41%)
    Presente 9 / 15 (60%) 13 / 22 (59%)
    (Valores perdidos) 0 1
Tractos foliculares fibrosis

0·47
    Ausente 3 / 15 (20%) 7 / 21 (33%)
    Presente 12 / 15 (80%) 14 / 21 (67%)
    (Valores perdidos) 0 2
Miniaturización del folículo

0·82
    Ausente 6 / 15 (40%) 8 / 22 (36%)
    Presente 9 / 15 (60%) 14 / 22 (64%)
    (Valores perdidos) 0 1
Tratamiento pre sospecha diagnóstica

0·93
    No 5 / 15 (33%) 8 / 23 (35%)
    Si 10 / 15 (67%) 15 / 23 (65%)
No respuesta al tratamiento

0·19
    Ausente 8 / 15 (53%) 17 / 23 (74%)
    Presente 7 / 15 (47%) 6 / 23 (26%)
Disminución del densidad

0·013
    Ausente 10 / 15 (67%) 6 / 23 (26%)
    Presente 5 / 15 (33%) 17 / 23 (74%)
Disminución del calibre

0·026
    Ausente 14 / 15 (93%) 13 / 23 (57%)
    Presente 1 / 15 (6·7%) 10 / 23 (43%)
Purito

0·15
    Ausente 13 / 15 (87%) 23 / 23 (100%)
    Presente 2 / 15 (13%) 0 / 23 (0%)
Picazón

0·15
    Ausente 13 / 15 (87%) 23 / 23 (100%)
    Presente 2 / 15 (13%) 0 / 23 (0%)
Caída crónica

>0·99
    Ausente 14 / 15 (93%) 21 / 23 (91%)
    Presente 1 / 15 (6·7%) 2 / 23 (8·7%)
Caída acelerada

0·55
    Ausente 13 / 15 (87%) 22 / 23 (96%)
    Presente 2 / 15 (13%) 1 / 23 (4·3%)
Tratamiento actual


    Si 15 / 15 (100%) 23 / 23 (100%)
Uso de Minoxidil oral 5 mg

0·061
    No 1 / 15 (6·7%) 8 / 23 (35%)
    Si 14 / 15 (93%) 15 / 23 (65%)
Uso de Minoxidil oral 2 mg

0·63
    No 14 / 15 (93%) 19 / 23 (83%)
    Si 1 / 15 (6·7%) 4 / 23 (17%)
Minoxidil tópico

>0·99
    No 14 / 15 (93%) 21 / 23 (91%)
    Si 1 / 15 (6·7%) 2 / 23 (8·7%)
Uso de Dutasterida oral 0.5 mg


    Si 15 / 15 (100%) 23 / 23 (100%)
Uso de Ketoconazol shampoo

>0·99
    No 13 / 15 (87%) 20 / 23 (87%)
    Si 2 / 15 (13%) 3 / 23 (13%)
Uso de Clobetasol loción 0.05%

0·74
    No 8 / 15 (53%) 11 / 23 (48%)
    Si 7 / 15 (47%) 12 / 23 (52%)
Uso de Doxiciclina 100 mg

0·55
    No 13 / 15 (87%) 22 / 23 (96%)
    Si 2 / 15 (13%) 1 / 23 (4·3%)
Uso de Hidroxiclorquina

>0·99
    No 13 / 15 (87%) 21 / 23 (91%)
    Si 2 / 15 (13%) 2 / 23 (8·7%)
1 Media (DE); n / N (%)
2 Prueba de la suma de rangos de Wilcoxon; test exacto de Fisher; prueba chi cuadrado de independencia